Pleiotropic Side Effects of Statins

■ 서론

Statin은 동맥경화성 심혈관 질환의 예방과 치료에 있어 가장 중요한 약제의 하나이다. 전세계적으로 현재 2억명 이상의 사람들이 statin을 복용하고 있다고 한다. 지금까지 많은 임상연구들을 통해 스타틴의 사용은 심근경색증, 뇌졸중, 심혈관 질환에 의한 사망, 그리고 고위험군에서 모든 원인에 의한 사망 등을 유의하게 감소시킴이 명확하게 과학적으로 증명되어 있다.

혈액 속 지질을 강하시키는 것 이외에 statin들은 pleiotropic effects라고 알려진 추가적인 이득이 있는 것으로 알려져 있다. 전신의 염증반응을 경감시키고, 혈관 내피세포의 기능 이상과 혈소판의 과민성을 완화시키는 등의 효과를 통해 추가적인 임상적 이득을 나타내는 것으로 밝혀져 있다.   

반면 statin들은 혈액 속 콜레스테롤의 지나친 강하 혹은 다른 기전에 의한 부작용들도 발생시킬 수 있다. 과거 임상연구들에서 잘 알려진 대표적인 부작용들은 근병증(myopathy)과 당뇨병의 발생이다. 이 글에서는 이들 두 가지 중요한 부작용들과 함께 아직까지 논란들이 완전히 정리되지 않은 그 이외 가능한 statin들의 부작용들에 대해 기술해 보고자 한다.

 

■ 근병증 (myopathy)

Statin에 의한 근병증은 몇 가지의 형태가 있다. 횡문근융해증(rhabdomyolysis)은 가장 심한 형태로 혈액 CK(creatinine kinase)가 정상 상한치의 40배 이상으로 상승하거나 신부전과 동반된 것으로 정의한다. 근염(myositis)은 혈액 CK가 정상치의 10배 이상이면서 근육통과 동반된 경우이며, 근육통(myalgia)은 CK의 증가 없이 근육에 통증만 있는 경우로 정의한다.

현재까지 발표된 전향적 무작위 임상연구(prospective randomized clinical trial)들 및 meta-analysis들은 statin에 의한 이러한 근병증의 발생 빈도가 현실적으로 높지 않다고 보고하고 있다. 하지만 관찰연구들에서는 횡문근융해증을 제외한 타 근병증의 발생 빈도가 statin을 투여 받는 환자들의 10.5%에서 33% 정도에서 관찰될 수 있다고 보고하기도 한다. 또한 statin을 투여 받는 환자들의 골격근 자체에도 이상을 초래해서 운동에 대한 내성을 감퇴시킬 수 있다는 보고들도 있다.

전향적 무작위 임상연구들과 관찰연구들 사이에서 나타나는 근병증 발생위험의 현저한 차이는 몇 가지로 설명된다. 먼저 전향적 임상연구들은 대부분 본 연구가 시작되기 전에 run-in period를 거치게 되는데, 이 기간 중에 근병증의 증상이 발생되는 피험자들이 미리 탈락하게 된다는 점이다. 또한 근병증은 신기능에 이상이 있는 환자들에서 발생위험이 더 높은데, 전향적인 임상연구들은 많은 경우에 이러한 부분에 제한이 되어 있어 상대적으로 신기능이 나쁜 환자들의 비율이 적다는 것이다. 마지막으로 과거에 수행되었던 많은 전향적 임상연구들이 statin을 제조하고 판매하는 제약회사들의 연구비 지원을 통해 이루어진 경우가 많고, 이러한 경우 부작용들에 대한 완벽하고 중립적인 분석을 기대하기는 현실적으로 어렵다는 지적도 있다.

최근에는 유전적으로 statin을 사용할 때 SLCO1B1 이라는 유전자에 다형성(polymorphism)이 있을 때 근병증의 발생 위험이 높다는 보고도 있다. 이 유전자는 statin을 간으로 운반하는 수송체를 발현하는데, 최근 발표된 복수의 논문들에 의해 그 위험성은 반복적으로 확인되고 있다. 다만 이 유전자의 변이가 모든 statin들에 다 해당되는 것은 아닌 것으로 알려지고 있어 향후 더 많은 연구들이 필요할 것으로 사료된다.

Statin을 투여했을 때 근병증의 증상이 발생되는 경우 증상의 정도가 심한 경우는 투약을 중단해야 한다. 현재까지의 연구 결과들은 이러한 환자들에서 다시 statin을 재 투약하는 경우 많은 경우에 근병증의 증상이 재발하지 않거나 감내할 수 있는 수준이었다고 하기 때문에 일정 기간의 휴약기를 거친 후 조심스럽게 재 투약을 해 볼 수 있겠다. 증상이 다시 명확히 재발하는 경우는 statin을 간헐적으로 투여하는 방법을 사용할 수 있다고도 하며, 이 경우에도 투약을 전혀 하지 않는 경우보다는 효과가 있었다고 한다.

유감스럽게도 statin 사용에 의해 근병증이 나타나는 경우 coenzyme Q10 등을 추가로 투여했을 때 증상이 경감되느냐에 대해서는 임상연구들의 결과가 상이하여 명확한 결론이 나와있지는 않다. 비록 meta-analysis 등에서는 statin 사용에 의한 근병증이 심각한 것은 아닌 것으로 결론이 모아져 있지만, 실제 임상진료에서는 횡문근융해증 이외의 근병증은 종종 경험할 수 있는 증상이며 임상의사들을 난처하게 할 수 있는 문제이다. 따라서 이 부분에 대해서는 향후 더 많이 연구가 이루어져야 할 것으로 생각한다.

 

■ 당뇨병 (diabetes mellitus)

지금까지의 전향적 임상연구 결과들은 statin 투여에 의해 당뇨병의 발생이 증가될 수 있음을 일관성 있게 보여주고 있다. 당뇨병 발생의 기전은 아직 명확하지 않으며, 인슐린저항성과 췌장 베타세포의 기능 모두 statin의 사용에 의해 손상될 수 있다. 당뇨병의 발생은 특히 대사증후군이 있거나 당뇨병 발생의 위험군인 환자들에서 매우 높다고 알려져 있다.

기존의 임상연구 결과들은 비록 당뇨병의 발생은 증가하더라도 심혈관 질환들에 대한 전반적인 예방효과가 훨씬 더 크기 때문에 임상적으로는 큰 문제가 되지 않는다고 하고 있다. 하지만 이 부분에 대해서는 매우 조심을 해야 한다. 이러한 잠정적 결론을 도출한 대부분의 임상 연구들의 연구기간이 최장 5년을 넘는 경우가 거의 없다는 점이다. 이 경우 당뇨병의 발생에 의한 만성적인 해악들이 충분히 드러나지 않을 가능성이 높기 때문이다. 또한 과거 대부분의 연구들에서 당뇨병의 발생을 모니터한 방법들이 구체적이지 않을 뿐만 아니라 서로 일치하지도 않기 때문에 실제 당뇨병의 발생 위험을 과소평가하였을 가능성도 매우 제시되고 있다. 따라서 이 분야도 향후 더 많은 연구들이 당연히 필요할 것이다.

현재로서는 statin을 투여하게 되는 경우 반드시 환자들에서 당뇨병의 발생을 규칙적으로 모니터를 해야 한다. 특히 당뇨병 발생의 위험이 높은 고위험군들에서는 더 자주, 더 정밀하게 발생을 추적하는 수 밖에 없으며, 약물 투약 전에 반드시 환자들에게 이 위험에 대해 사전 고지를 해야 하는 것으로 되어 있음을 꼭 기억해야 한다.

 

■ 백내장 (cataract)

최근 영국에서 200만명 이상의 환자들을 대상으로 이루어진 한 관찰연구에 따르면 statin을 사용하는 환자들에서 백내장 발생의 위험이 16-40% 정도 증가되었다고 하였다. 하지만 다른 관찰연구들과 전향적 연구들에서는 이러한 위험이 명확히 증명되지는 않고 있다.

눈의 렌즈는 거의 혈관이 분포하지 않으며, 필요한 대부분의 콜레스테롤을 자가 생산하기 때문에 statin의 사용으로 백내장이 발생될 수 있다고 한다. 또한 statin 자체가 렌즈에서의 적절한 표피세포(epithelial cell)의 발달과정을 억제한다고도 한다.

Statin의 사용이 백내장 발생에 대해 미치는 영향에 대해서는 아직까지는 연구 결과들이 많지 않을 뿐만 아니라 서로 일치하지 않기 때문에, 이 부분 역시 향후 더 많은 세심한 연구들이 필요하다고 판단된다.

 

■ 치매와 인지기능 장애 (dementia and abnormal cognition)

2012년 미국 FDA에서는 시판되는 모든 statin 들이 기억력 장애와 confusion을 초래할 수 있다는 경고를 공식적으로 발표하였다.

콜레스테롤 생합성의 과도한 억제는 신경세포막의 통합적인 기능에 장애를 초래할 수 있다. 특히 지질친화적인 statin 들은 blood-brain barrier를 통과하여 직접적으로 신경세포의 기능에 악영향을 미칠 수 있다. 반면 statin 들은 혈관 내피세포의 기능을 개선하고, 전반적인 염증 반응들을 억제하며, 장기적으로 신경계의 혈액순환을 개선함으로써 오히려 혈관성 치매와 인지기능을 개선할 가능성도 있다고 한다.

현재까지의 대규모 임상 연구들과 meta-analysis 들은 statin의 사용이 오히려 인지기능을 개선하고, 치매의 발생 위험을 낮춘다고 보고한 것들이 많다. 하지만 이러한 대부분의 연구들에서 인지기능과 치매의 발생을 측정한 실험적 도구들이 신뢰성을 강하게 가질 수 있을 정도까지는 아닌 경우가 많기 때문에 이 부분 역시 향후 더 많은 연구들이 필요하며, 명확한 결론이 도출될 때 까지는 임상의사들의 입장에서는 매우 조심스러울 수 밖에 없을 것으로 본다.

 

■ 급성 신손상 (acute kidney injury)

최근에 보고된 캐나다와 영국, 그리고 미국의 총 200만명 이상의 환자들을 대상으로 한 관찰연구 결과에 의하면 이전에 만성 신질환이 없었던 경우 고용량 statin을 사용하는 환자들에서 저용량 statin을 사용하는 경우와 비교해 복용 120일째 급성 신손상으로 병원에 입원할 가능성이 34% 증가된다고 하였다. 이전의 전향적 임상연구들에서 이러한 현상이 명확히 확인된 바는 없지만, 데이터를 자세히 재분석하는 경우 가능성이 시사되는 것들은 꽤 있다고 한다.

Statin을 투여하는 경우 조영제에 의한 신손상은 의미 있게 예방이 될 수 있다고 하는 것은 많은 연구들을 통해 확인이 되고 있다.

관찰연구라고 하는 연구방법의 속성 때문에 이 연구결과를 받아들임에 있어서는 매우 신중해야하지만 고용량 statin을 사용하는 경우 급성 신손상이 발생될 가능성에 대해서도 향후 더 많은 연구들이 당연히 필요할 것이다.

 

■ 발기장애 (erectile dysfunction)

Statin의 사용은 혈관내피세포의 기능을 개선하고 혈관확장기능을 하는 nitric oxide의 양을 증가시키며, 남성 성기에서 RhoA-Rho kinase 경로에 직접 작용하여 발기능력을 개선할 수 있다고 한다. 반면 남성 호르몬이 testosterone의 합성을 저해시켜 발기능력을 악화시킬 수 있다고 보는 시각도 있다. 현재까지의 임상 연구 결과들은 이 부분에 대해 서로 상반되는 결과들을 보이고 있지만, 전체적으로는 statin의 사용은 발기부전과는 직접적인 관계가 없거나 오히려 개선시킨다는 쪽이 더 많은 것 같다.

하지만 오래 전부터 발기부전을 직접 진료하는 비뇨기과 영역에서는 statin의 사용이 발기부전의 중요한 원인이라고 간주해 왔고, 최근까지도 소수의 논문들에서는 끊임 없이 이 부분에 대해 의혹을 제기하고 있다. 대다수의 임상 연구들에서 발기부전과 관련된 부분을 측정한 방법과 지표들이 그리 정밀하지 않았다는 점에서 향후 더 세심한 연구들이 많이 필요하다고 하겠다.

 

■ 피로감 (fatigue)

최근 미국 UCSD에서 1016명의 환자들을 대상으로 이루어진 연구에 의하면 statin을 복용하는 경우 중증도 이상으로 피로감이 증가한다고 보고하였다. 반면 잘 알려진 JUPITER 연구와 Oxford Cholesterol Study Group의 연구들에서는 statin 복용이 피로감의 증가를 초래하지는 않는다고 하였다.

이에 대해 참고할 수 있는 연구들의 숫자가 현재까지 극히 제한되어 있고, 피로감이라는 주관적인 증상을 측정하는 방법들의 상이함 및 신뢰도의 차이 때문에 어떠한 결론을 내리기가 쉽지 않다. 따라서 이 부분 역시 향후 더 많은 연구들이 필요하다고 하겠다.

 

■ 맺음말

근대 의학이 시작되고 난 이후 statin은 임상의학 분야에서 가장 성공적인 약물의 하나라고 볼 수 있다. 현재까지 숫자를 가늠하기도 어려울 정도로 많은 전향적 임상연구들을 통해 심뇌혈관 질환들에 대한 탁월한 효과들이 명확하게 입증이 되어 있다. 하지만 탁월한 효과라는 밝은 측면에 가리워진 때문인지 다양한 부작용들에 대한 연구와 데이터들은 상대적으로 그리 많지 못하다. 또한 많은 임상 연구들이 statin을 제조하고 판매하는 제약회사의 연구비 지원을 통해 이루어졌다는 점 역시 좋은 효과들만 강조하고 부작용들에 대한 내용은 가급적 억제하는 비뚤림(bias)에서 자유로울 수 없다는 회의적인 시각도 상당한 설득력이 있다.

Statin은 특별한 이유가 없는 한 복용을 시작하게 되면 평생 동안 사용해야 하는 약물이다. 고위험군 환자들에서 경미한 부작용들을 무릅쓰고서라도 statin을 투여해야 한다는 점에서는 전혀 이견은 없다. 하지만 statin 사용의 많은 부분을 차지하는 일차예방과 저위험군에서는 상황이 다르다. 이들에서는 statin 사용에 의한 이득과 부작용에 대한 균형 문제가 그리 간단하지는 않을 수도 있다.

향후에는 statin의 효과에 대한 추가적인 연구들도 물론 수행되겠지만, 발생될 수 있는 부작용들에 대한 더 세심한 연구들이 더 많이 이루어지게 될 것으로 생각한다. 현재 사용되는 거의 모든 statin들에 대한 특허권이 이미 다 소멸되었기 때문에 지금부터의 연구들에는 제약회사의 연구비 지원이 거의 없을 것으로 예상되어, 어떤 의미에서는 가능한 비뚤림들에 대해 훨씬 더 중립적이고 비판적인 과학적 연구들이 가능할 것으로 기대된다는 뜻이다.

헬스미디어  healthmnpnews@hanmail.net