당뇨병 분류에 대한 새로운 시작

고신대복음병원 최영식 교수 헬스미디어l승인2016.12.30l수정2016.12.30 10:03

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질병을 분류할 때 크게 병인, 특정 유전자의 결함, 임상적 특징에 근거하여 분류한다. 일부의 분류는 연구의 적절한 방향을 제시할 뿐 아니라, 예방과 환자의 관리에 지침을 제공하기도 한다. 질병을 분류하는 목적은 질병의 원인, 자연 경과, 유전적, 임상적 특징과 적절한 치료에 관해 의미 있는 무언가를 제공해주는 것이다.

현재 우리가 사용하고 있는 당뇨병 분류는 1997년 미국당뇨병학회(ADA)의 당뇨병의 진단 및 분류에 관한 전문위원회가 발표한 것으로, 기존의 분류가 치료법에 근거하여 인슐린의존형 당뇨병(IDDM) 및 인슐린비의존형(NIDDM)으로 분류한 것을 자가면역과 인슐린 저항성 등의 병인에 근거하여 분류하였고, 명칭도 NIDDM 환자에서도 인슐린 치료가 필요하여 혼란을 야기하므로 IDDM과 NIDDM 대신 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 변경하였다.

현재의 분류에 의하면 제1형 당뇨병은 췌장베타세포의 파괴와 이에 따른 인슐린 결핍을 특징으로 하며, 자가항체의 유무에 따라 면역 매개성 당뇨병과 특발성 당뇨병으로 세분하였고, 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 상대적 인슐린 부족을 특징으로 한다.

실제 임상에서 당뇨병 환자를 제1형과 제2형 당뇨병으로 분류하기 위해 항GAD 항체, 췌장소도세포 자가 항체 등의 자가 항체와 C-peptide를 측정하고 있으나, 제2형 당뇨병에서도 항GAD 항체가 4~25% 정도 양성반응을 보이고, 또한 성인에서 서서히 진행되는 자가면역기전에 의해 발생하는 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)처럼 발병 당시 병형 결정이 어려운 비전형적인 당뇨병도 자주 접하게 된다. 그러므로 정확한 진단과 효율적인 치료적 접근을 위해 현재의 분류체계를 수정해야 할 필요성이 대두되고 있다.

본 란에서는 Thomas 등이 제시한 현재의 분류를 업데이트(update)한 것과 Schwartz 등이 제안한 β세포 중심의 분류(β-cell centric classification)에 대해서 살펴보았다.

 

현재 분류방법의 문제점

현재의 분류체계에서의 가장 큰 문제점은 전형적인 인슐린 저항성을 가진 제2형 당뇨병환자에서 전형적인 제1형 당뇨병의 소견을 보이거나, 교과서적인 제1형 당뇨병에서 환자에서 전형적인 인슐린 저항성을 가진 제2형 당뇨병을 특징을 보이는 경우와 LADA에 대한 공통의 정의가 없다는 것이다. 또한 현재 당뇨병을 분류하는 표지자(marker)들은 서로 중복되는 부분이 많으므로 이들을 이용하여 당뇨병을 분류하는 것은 부적절하다.

또한 인슐린 저항성을 동반한 많은 비만 환자에서 제2형 당뇨병으로 진행되지 않는 경우가 흔하므로, 제2형 당뇨병을 정의하기 위해 인슐린 저항성을 사용하는 것은 고려해 볼 필요가 있으며, β세포의 기능에 영향을 주는 선행요인들이 동반되지 않은 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병을 유발하기에 불충분하다. 

 

잘못된 분류가 가져올 수 있는 문제점

췌장의 β세포에서 내인성 인슐린 생성이 가능한 LADA 환자에서 metformin, pioglitazone, DPP4 억제제, SGLT2 억제제 등이 보조적인 치료 또는 대체요법으로 가능할 것으로 여러 연구에서 보고하고 있다. 그러나 현재의 분류체계를 고칠 때 만약 LADA를 제1형 당뇨병으로 분류하게 될 경우, 인슐린 치료를 ‘default’로 선택하게 되는 것과 보험회사에서도 경구 약제의 사용을 허용하지 않을 수 있는 문제점을 야기할 수 있다.    

 

β세포 중심의 구성 : 당뇨병 분류의 잠재적 모델

Schwartz 등이 제안한 β세포 중심 모델은 현재 분류체계에서의 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, LADA와 MODY(maturity onset diabetes of the young) 등과 같은 특정 당뇨병의 병형(type)을 분류하는 것이나 임상적 특징에 관점을 둔 것이 아니다. 이 모델은 모든 형태의 당뇨병을 β세포 파괴의 기전과 속도(rate)에 관점을 둔 것으로, 당뇨병의 일차적인 결함은 비정상적인 β세포라는 것을 인식하는 것이다. 즉, 당뇨병을 특정 병형으로 분류하기보다 발생하는 원인에 대해서 분류하고, 환자 관리 또한 발생 원인과 β세포의 기능 여부에 초점을 두고 치료하자는 것이다. Schwartz 등은 β세포 중심 모델이 향후 당뇨병에 대한 기초연구와 임상연구에도 많은 방향을 제시할 수 있는 분류라고 강조하고 있다.

이 모델에서 당뇨병은 유전적 요인, 환경, 인슐린 저항성, 염증과 면역 조절 이상 등이 상호작용하여 최종적 공통분모인 β세포의 결함에 의해 발생한다. β세포의 기능 이상과 관련된 유전적(단유전자적, 또는 다유전자적) 요인은 인슐린 저항성, 염증 및 면역 조절과 일부 환경적인 요인들과도 연관이 있다. 물론 유전적 보인자를 가진 경우라고 하여 모두 당뇨병이 발생하는 것은 아니며, 환경적 요인과 생활습관 등이 결합될 때 당뇨병이 발생한다. 유전적 요인과 관련이 없이 당뇨병과 연관된 환경요인으로 최근 내분비계 장애물질(endocrine disruptors), 식품첨가물, 장내세균 이상과 당화최종산물 등이 언급되고 있다.

Schwartz 등은 췌장의 β세포 이상과 함께 고혈당을 일으키는 지독한 11개(egregious eleven)를 언급하고 있는데, 이는 이전의 ominous octet에 전신적 염증(systemic low grade inflammation), 장내세균총(gut microbiata)와 amylin 감소를 추가한 것이다.

 

기존 분류에 업데이트한 분류

Thomas 등은 현재 사용하고 있는 분류를 이용할 경우 위에서 언급하였듯이 중첩되는 부분이 있고, 이상적이지 않아서 임상에서 혼란을 야기하므로 진료가 쉬워지기 보다 더 어려워져 현재의 분류를 <그림 5>와 같이 업데이트할 필요성이 있음을 제안하였다.


결론

질병을 분류를 어떤 관점에서 분류를 하던지 간에 질병의 분류체계는 임상에서 환자를 관리하거나 연구할 때 혼란을 초래하지 않고, 쉽게 이용할 수 있는 것이 중요하다.

현재의 당뇨병 분류는 20년 전에 제정되어 사용되어 있는 것으로, 그동안 다양한 형태의 당뇨병이 발견되고, 분자생물학의 발달과 고혈당을 유발하는 당뇨병의 병태생리가 밝혀짐에 따라 새로은 분류가 추가되거나 병형에 따른 분류보다는 병인에 따른 β세포 중심 모델 등의 새로운 분류체계에 대한 요구가 증가되고 있는 시점에 와있다.

향후 미국당뇨병학회(ADA), 세계보건기구(WHO), 국제당뇨병연맹(IDF) 등의 공식기구에서는 이런 요구에 대해 전문위원회를 구성하여 다시 논의할 필요성이 있을 것으로 생각한다.


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