연령이 높아질수록 심혈관질환의 위험도는 당연히 증가한다. 건강하게 보이는 인구 집단에서의 심혈관질환의 발생에서 치명적인 질환의 발생은 연령이 젊을수록 미미하다. 가령 40대에서의 치명적인 발생은 ASCVD 전체 발생의 20분의 1 이하이다. 연령이 증가하면서 ASCVD의 발생이 올라가면서 한편으로 치명적인 질환으로의 발생 분율이 증가한다.
즉, 고령이 되면서 전체 심혈관질환 및 치명적인 형태로의 발생이 증가하게 되는 것이다. 스타틴을 통하여 심혈관질환의 위험성을 낮추는 것은 연령과 관계없이 효용이 증명되어 있다. 고령에서는 스타틴에 의한 심혈관질환 위험도의 상대적인 감소(relative risk reduction)은 비슷하거나 다소 낮은 경향을 보인다. 그러나 심혈관질환의 절대 위험도가 매우 높아졌기 때문에 스타틴에 의한 절대 위험도의 감소(absolute risk reduction)는 다른 연령층에 비하여 높게 산정되며 스타틴의 사용에 의한 경제적 효용도 역시 대부분 NNT <100으로 높은 효용성을 보인다.
이러한 스타틴의 명확한 이득에도 불구하고 실제로는 스타틴을 사용함에도 불구하고 심혈관질환이 여전이 발생하는 사람은 상대적으로 다른 연령에 비하여 많은 것으로 느껴지게 되는 것이 문제이다. 이를 종합하면 실제 진료에서 노년의 분들에게 ‘스타틴을 적극적으로 사용하면 더욱 많은 심혈관질환을 예방할 수 있을 것이다’는 믿음으로 열심히 처방 치료를 하지만 결국 심혈관질환에 걸리게 숫되는 분들이 더 많아 보이기 때문에 진료실에서 ‘스타틴을 복용하고 고지혈증을 조절하였는데 왜 “여전히” 심장병에 걸려야 했는가’라는 원망을 듣기 쉽다. 결국 의사-환자 한쪽 또는 양쪽의 믿음이 흔들리고 이는 곧바로 스타틴의 불성실한 복용이나 복용 중단으로 이어지게 된다.
2. 그들은 왜 복용을 중단하는가?
1. 그들은 왜 복용을 중단하는가?(사회/경제학적 분석)
Ofori 등(2018)에 의하면 65세 이상에게 스타틴 복용을 하면 스타틴을 끊는 요인들은 연수입이 낮을수록, 흡연자, 스타틴 약제와 같이 더욱 높은 의료비를 지불하는 경우, 치매, 암 또는 호흡기 질환의 발생, 일차 예방이면서 고혈압 또는 당뇨병이 없는 경우 등으로 분석되었다. 또한 스타틴 복용이 불성실(non-adherent)한 경우도 유사하며 여성, 새로 복용을 시작한 경우, 일차 예방, 같이 복용하는 약이 적은 경우 및 우울증이 있거나 또는 신장질환이 없는 경우 등이 추가로 발견되었다.
이를 세밀히 들여다 보면 첫째, 여성들은 건강상태 및 건강 관련 정보에 관심이 높고 일반적으로 많은 자료를 알고 있는 경우가 많다. 따라서 스타틴의 효용을 이해하지만 잠재적인 부작용을 두려워 한다. 따라서 개개인별로 스타틴 복용에 관련된 득실 면에 대하여 환자의 생각에 공감하면서 복용을 하여야 하는 이유를 지지한다. 둘째, 심혈관질환 이외의 질환, 즉 우울증 또는 호흡기 질환 환자들에게서의 지속률이 떨어진다. 이러한 경우 상기 질환을 적극적으로 조절하여 삶이 질이 향상된 때 스타틴의 지속이 강화됨을 이해한다. 셋째, 스타틴의 효용이 가장 증명되지 않은 분야(당뇨가 없는)는 고령의 일차 예방이라는 점을 이해한다. 이들에게는 스타틴뿐 아니라 기타 공존하는 위험인자들에 대한 총괄적인 조절 노력을 같이 기울여 드려야 한다. 넷째, 스타틴의 복용은 장기적으로(5~10년) 심혈관질환의 줄임으로써 삶의 양/질을 제고하는 것이다. 따라서 (진행된)치매 또는 암종의 이유로 기대수명이 짧은 것이 명확한 경우에는 필수적인 복용 약으로 할 근거가 부족하다. 다섯째, 최초 복용자들에게 스타틴의 지속성이 떨어지는 점에 대하여서는 일차 예방인 경우 스타틴을 시작하기 전에 반드시 복용이 필요한 경우를 잘 가릴 것과 스타틴의 복용이 필요한 점들에 대한 설명과 동의/공감을 얻는 것이 중요하다.
고령자들은 매우 다르다. 최근의 2013 AHA/ACC 가이드라인에서는 75세를 초과하는 경우에서는 이차 예방에서도 스타틴의 효용이 충분히 증명되고 있지 않음을 기술하고 있다. 이는 해당 연령을 포함한 연구가 부족한 경우와 연구 참여자들이 같이 복용하는 약제라든가 사회/경제적 신체조건들이 해당 연령을 반영한다고 할 수 없기 때문이다. 연령이 85세를 초과하면 이러한 상황은 더욱 심각하여 진다. 따라서 개개인의 상태에 따라 치료를 개별화할 수밖에 없으며 이를 위한 접근법이 중요하여 진다.
스타틴에 의한 new-onset diabetes (NODM)이 집중 거론되고 있다. CORONA-JUPITER를 통하여 rosuvastatin이 용량의존적으로 25%까지 당뇨병 발생이 늘었다는 지적이 있었고, TNT에서는 대상자 중 body mass index (BMI) ≥30, fasting blood sugar (FBS) ≥100, A1c ≥6.0%와 같이 소위 대사증후군이 없다면 스타틴에 의한 당뇨병 발생이 잘 일어나지 않음을 보여주었다. 또한 스타틴에 의한 심혈관질환의 예방효과는 65세 이상에서도 유지된다는 것이 중론이다.
2-2 Musculoskeletal symptoms
근육통 압통 및 경련과 같은 myopathy가 스타틴에 의한 것인지를 확실히 밝히기는 쉽지 않다. 무작위 배정 연구에서는 스타틴에 의한 근병증이 위약에 비하여 매우 높게 나오는 경우는 없다. 스타틴에 의한 근병증이 있는 경우 대신 PCSK9 저해제를 사용하였던 GAUSS-3 연구에서는 위약의 투여에도 26.5%에서 근병증을 호소하였으며, 위약과 스타틴을 교차 투여한 연구에서 스타틴의 투여 시에만 근병증을 호소하는 경우는 드물었다. 따라서 스타틴을 투여 받고 있는 상황에서의 근병증이 스타틴에 특의 의존적으로 발생한다는 근거는 미약하다. 이상으로 CK 수치가 10배 이상상승하는 소위 횡문근 융해증은 더욱 드물어 100만 명의 투여 당 10명 내외로 나오며 위약에 비하여 유의하게 높지 않다. 한편으로 2005년 Ciculation에서는 80세 이상의 여성, 작은 체구, 다약제 복용, 다발성 장기 기능 저하(갑상선 포함), 근육량이 적을 때는 근병증의 호발 위험이 있으므로 고용량의 스타틴의 투여에 주의할 것을 권고하고 있다.
스타틴의 용량만큼이나 다른 처방/비처방 약제에 대하여 주의하며, 약제의 개수가 많을수록 drug-drug interaction이 증가하게 됨을 이해하여야 한다.
일반적으로 간병증 등의 위험은 매우 적으므로 이를 예방하기위한 간효소 검사를 주기적으로 할 필요는 없다고 권고하고 있다. TNT 연구의 하위분석이나 고령에게 80 mg의 atorvastatin을 사용하였던 소위 SAGE 연구에서는 간 기능 이상이 호발하지 않았다. 신장 기능의 면에서는 스타틴의 신장배설률이 대부분 낮으므로(atorvastatin, pitavastatin은 2% 미만) 신장 기능의 상태에 따라 약제 용량을 조절할 필요는 없다. 최근에는 조영제에 의한 신장 기능 이상 또는 당뇨병에 의한 사구체여과률의 감소 및 단백뇨의 증가 등에 대하여 스타틴이 적극적으로 이를 방어한다는 근거들이 보고된다.
이미 심혈관질한을 겪은 바 있고, 고령이며, 스타틴을 복용하고 있다면 이에 대한 고민은 거의 없이 스타틴을 정당한 정도로 유지하면 될 것이다. 그러나 일차 예방에서 고령을 대할 때에는 많은 고민을 하게 된다. 스타틴의 복용을 정리한 여러 가이드라인들은 연령의 한계가 존재한다. 즉 75세 이상의 고령에 대하여 스타틴의 복용 여부를 권고하는 가이드라인은 NICE 가이드라인이 유일하다는 것이 문제이다. 즉, 일반적으로 알려져 있는 가이드라인을 보수적으로 적용할 경우 급성 심근경색과 같은 심혈관질환의 예측력이 75세를 넘는 인구에서는 급격히 감소하게 된다.
가. 위험 대비 효용을 확인하자
Frailty, comorbidity, polypharmacy와 같이 소위 adverse statin-associated symptoms (SAS)를 증가시키거나 기대 여명이 짧은 경우를 가려보자. 좁혀서 판단하자면 발표된 스타틴 임상연구에 등록되어올 정도의 일반적인 건강상태를 보인다면 고령이라 하여도 근병증을 포함한 SAS의 발생이 고령이라고 더욱 호발한다는 증거는 없다. 단 simvasatain 80 mg과 같은 경우는 되도록 피하도록 한다. 또한 polypharmacy와 같은 상황에서 약제 상호작용을 최소화 한다(CYP450 기전 등). 고령일수록 당뇨병의 발생을 줄이기 위하여서는 대사증후군의 특징을 보이는 경우에 고용량의 스타틴투여를 신중히 결정한다.
나. 질병 발생/악화 vs. 사망률 감소; 어느 것이 중요한가?
스타틴뿐 아니라 심혈관질환의 일차 예방에서 사용되는 약물적 치료는 소수 예외적 결과들을 제외하고는 사망률을 감소시켜 생명을 늘리는 것이 주된 포커스는 아니다. 사실 최근 심혈관질환의 발생은 고령을 포함하여 비치명적인 것이 훨씬 많고 이를 조절/치료하기 위한 의료/사회적 비용이 급증하고 있기 때문에 비치명적인 질환의 발생을 줄이는 것에 중점을 두고 있다. 한편 65세가 넘어가는 고령의 경우에는 심혈관질환뿐 아니라 기타 만성 질환이 발생하는 경우가 많아진다. 따라서 일차 예방에서 65세 이상의 환자가 심근경색이나 뇌졸중이 걸려 장애를 가질까 보아 걱정하는 경우에는 스타틴의 치료를 그곳에 초점을 맞추어 시도하는 것은 환자에게 도움이 될 수 있다. 그러나 단지 오래 살기 위하는 환자라면 스타틴을 투여하는 것이 도움이 된다는 근거는 없다. 이러한 목적에서는 연령이 더욱 낮을 때 당장 걸릴 가능성이 적은 심혈관질환의 예방보다는 수명연장을 위하여, 그리고 75세가 초과하는 일차 예방에서는 상대적으로 빈발하는 치명적 심혈관질환을 줄이기 위하여 스타틴을 사용하는 것이 도움이 될 수 있다.
이 점에 대한 논의는 상기 부분에서 이미 되었다고 본다. 즉 고령에서의 스타틴 투여는 분명 상대 위험도의 감소는 비슷하면서 절대 위험도의 감소효과는 크므로 당연히 NNT 정도도 감소하여 대부분의 일차 예방에서 효용적으로 나온다. 그러나 현실적으로 스타틴을 사용하는 그룹에서 많은 수의 고령자들에게 심혈관질환이 발생하는 것처럼 보이게 되므로 이에 대하여 잘 이해하고 환자에게도 설명을 하는 것이 필요하다.
올라가는 연령 자체에 따라서 심혈관질환의 발생 위험은 올라가게 마련이고 대부분의 가이드라인에서 보듯이 결국 사실상 모든 고령 인구들이 고위험군으로 편입되면서 스타틴을 위시한 치료를 필요한 상태로 해석, 권고된다. 따라서 이러한 고령 인구 중에서 ‘진정으로’ 낮은 심혈관질환 위험을 가지고 있는 가려내는 것이 더욱 중요하며 높은 관심사로 부각된다. 이는 저연령에서의 상황과는 반대로 저연령에서는 기존의 알고리즘으로는 발견할 수 없는 숨어 있는 고위험군을 가려내는 것이 중요하다. 즉 묻혀진 새로운 biomarker를 발견하여 위험도가 진정으로 높은 위험군을 찾는 것이 저연령층에서의 화두라면 가령 관상동맥의 석회화가 없는 것과 같이 심혈관질환의 위험도가 진정으로 낮은 고령을 가려내어 과도한 치료를 하지 않는 것이 중요할 수도 있다.
최근 연령의 제한을 탈피하고자 소위 STAREE (STAtins for Reducing Events in the Elderly) trial을 통하여 70세 이상의 고령을 대상으로 한 스타틴 임상연구가 진행되고 있으므로 향후 보다 고령에게서의 스타틴 치료의 효용과 안정성면에서 더욱 많은 정보를 가지게 될 것이다.
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