간이식 환자 면역상태 영향 주는 기능성 장내균총 첫 규명

국내 교수 연구팀, 간이식 후 평균 10년 경과 환자 혈액 및 장내균총 분석 연구 결과 발표해 정재영 기자l승인2022.09.22l수정2022.09.22 13:41

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간 이식은 말기 간질환자가 간 기능을 정상화하기 위한 최선의 치료 방법으로, 수술 후 새로 이식 받은 간을 건강하게 유지하는 것이 간 이식 수술만큼 중요하다. 

간을 이식받은 환자의 면역 상태와 장내균총(microbiomes)의 상관관계 연구가 국제학술지에 발표됐다.

간이식 초기의 장내균총 분석은 일부 있으나, 장기간 지난 뒤 사람의 장에 존재하는 전체 미생물 집단인 장내균총을 분석하고, 이 중 기능성 장내균총이 환자의 면역상태에 영향을 준다는 것을 증명한 첫 연구이다.  

▲ (왼쪽부터) 서울성모병원 장기이식센터 최종영 교수, 인천성모병원 소화기내과 이순규 교수, 가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수, 의과대학 전주연 연구교수

가톨릭대학교 서울성모병원 장기이식센터 최종영(공동 교신저자), 인천성모병원 소화기내과 이순규 (공동 제1저자) 교수팀이 간이식 후 평균 10년이상 지난 환자의 혈액을 분석한 결과 건강한 사람에 비해 간 이식 환자는 기능성 장내균총이 부족했다.

이는 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수(공동 교신저자), 전주연 연구교수(공동 제1저자) 연구팀과의 공동 연구결과이다. 

연구팀은 간이식 후 장기간 지난 환자 27명과 건강한 대조군 20명의 혈액 및 장내균총을 분석해, 기능성 장내균총을 규명하고자 했다. 

27명의 간이식 환자들은 모두 혈액검사 결과 간 기능이 정상으로 유지되는 환자들이었으며, 그 중 22명은 여전히 면역억제제를 복용하는 환자들이었고, 다른 5명은 면역억제제를 중단한 면역관용 환자들이었다. 

▲ (a) 관찰된 OTU와 섀넌 점수에 의해 측정된 알파 검출과 (b) 장기 LT 후 환자(n = 22)와 정상 대조군(n = 20) 사이의 Bray-Curtis 불일치에 기초한 PCoA를 사용한 베타 검출의 비교. OTU, 운영 분류 단위, PCoA, 주좌표 분석, LT, 간이식.

혈액 면역세포 분석 결과 간이식환자들은 대조군에 비해 면역항상성(immune homeostasis, 면역반응 활성화와 억제력간의 균형을 유지하는 기능) 유지에 중요한 조절T세포 (regulatory T cell)가 감소되어 있고, 염증성 세포인 T 도움 17세포 (T helper 17 cell)는 증가돼 있음을 확인했다. 

▲ 장기 포스트 LT 환자와 건강한 대조군 사이의 대변 미생물 조성 및 Treg 및 Th17 세포의 비율 비교. (a, b) 문, 가족 및 속 수준에서 세균의 상대적 비율. (c) 장기 포스트 LT 간의 상대적 풍부도에서 유의하게 다른 마이크로바이옴을 식별하기 위한 LDA 효과 크기 분석T환자와 건강한 대조군. (d) 장기 LT후 환자 및 건강한 대조군의 PBMC에서 CD4+ Treg와 CD4+ Th17 세포의 비율. Treg, 조절 T세포; Th17, T도우미 17세포; LT, 간 이식; LDA, 선형 판별 분석

장내균총 분석에서, 간이식 환자들은 이식 후 장기간 지났음에도 불구하고 대조군에 비해 장내균총의 다양성이 떨어지고, 균총의 구성이 다름을 확인했다. 

연구팀은 구성에 차이가 나는 세부 균총과 면역상태(면역항상성)에 영향을 주는 균총을 규명하고자 세부분석을 시행했으며, 상세분석을 통해 그중에서도 면역력을 높이는 장내 유익균인 페칼리박테리움 (Faecalibacterium)이 가장 감소돼 있음을 확인했다. 

▲ 장기 포스트 LT 환자와 건강한 대조군 간의 특정 세균의 상대적 풍부도 비교, 박테리아와 뷰티레이트 처리 후 Treg 세포, IL-17 및 IL-10의 변화 (a) 장기 포스트 LT 환자와 건강한 대조군 사이의 페이칼리박테륨, 비피도박테륨, 아케르만시아, 박테로이데스속 및 F. 프라우스니츠이 종의 상대적 풍부성 비교. (b-d) 장기 포스트 LT 환자의 PBMC에서 CD4 + T세포를 배양했다.ila, 그리고 butyrate는 3d의 항CD3 자극 조건 하에서. Treg세포와 Th17세포의 비율을 유세포측정법으로 분석하였고, IL-17, IL-10, TGF-β의 수준은 간이식인 ELISA. LT로 분석하였다.

연구팀은 이를 토대로 간이식환자의 페칼리박테리움 감소와 불안정한 면역상태가 연관돼 있음을 확인했다. 

▲ (a) 관측된 OTU와 섀넌 점수로 측정한 알파 다양성 비교, (b) Bray-Curtis 이종성에 기반한 PCoA를 이용한 베타 다양성 비교, (c) 미생물 조성, (d) 상위, 하위 비율과 건강한 그룹 간의 특정 세균의 상대적 풍부성 비교. OTU, 운영 분류 단위; PCoA, 주좌표 분석. 높은 비율 그룹은 타크로리무스 수준/수치 > 1.6이고, 낮은 비율 그룹은 타크로리무스 수준/수치 ≤ 1.6이다.

또한 간이식환자의 혈액을 이용한 실험을 통해 페칼리박테리움 혹은 그 대사산물 (metabolite)인 부티르산 (butyric acid)을 투여했을 때 감소되어 있던 조절T세포가 회복(증가) 되는 것을 확인해, 이를 다시 한 번 증명했다. 

▲ (a) 관찰된 OTU와 섀넌 점수로 측정된 알파 다양성 비교, (b) Bray-Curtis 이종성에 기반한 PCoA를 사용한 베타 다양성 비교, (c, d) 미생물 조성, (e) 특정 세균의 상대적 풍부성, (f) 장기간의 LT 후 환자와 내성 환자 사이의 Treg 및 Th17 세포의 비율 비교 (g) 사이토카인 비교장기 LT 후 환자 및 내성 환자의 e 및 케모카인 발현. 혈장에서 사이토카인과 케모카인이 검출되었다. OTU, 운영 분류 단위; PCoA, 주좌표 분석; Treg, 조절 T 세포; Th17, T 도우미 17 세포; LT, 간 이식; GM-CFS, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자; IL, 인터류킨; IFN, 인터페론.

추가로, 간이식환자들과 면역억제제를 중단하고도 면역상태를 잘 유지하는 면역관용 환자들과 비교하였을 때, 페칼리박테리움과 조절 T세포가 회복됐다는 점을 찾아낼 수 있어 연구팀이 규명한 기능성 장내균총의 역할을 다시 한번 확인할 수 있었다. 

이순규 교수는 "본 연구를 통해 기능성 장내균총을 규명할 수 있었고, 이는 간이식 환자의 면역상태를 예측할 수 있는 바이오마커(biomarker) 및 면역상태를 개선할 수 있는 약제개발을 위한 타겟(target)으로의 가능성을 보여준다"라고 말했다. 

최종영 교수는 "간 이식은 이식 수술 후 새로운 간을 잘 관리하는 것이 중요한데, 이번 연구결과로 기능성 장내균총을 이용한 신약이 개발된다면 간 이식 환자가 이식 후 면역상태를 건강하게 유지하는데 도움이 될 것"이라고 희망했다. 

이번 연구 결과는 생명과학 분야 국제학술지 '장내 미생물(Gut Microbes)'(5-year IF: 11.724)에 지난 8월 11일, A decrease in functional microbiomes represented as Faecalibacterium affects immune homeostasis in long-term stable liver transplant patients라는 제목으로 실렸다. 


정재영 기자  medical_hub@hanmail.net
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