분당서울대병원 신경과 배희준 교수 등 국내 연구진이 참여한 대규모 국제 연구팀이 뇌졸중 발생과 연관된 새로운 유전 변이 연구 결과를 세계 최고 권위의 과학 학술지 '네이처(Nature)'지에 게재했다.

▲ 89개의 게놈 전체에서 뇌졸중 위험이 있는 위치를 보여주는 분석 결과. 모양은 원형, 교차 조상(CROSS-ANC), 다이아몬드, 유럽인(EUR), 삼각형, 동아시아인(EAS), 사각형, 아프리카계 미국인(AFR) 또는 남아시아인(SAS)과 일치한다. 색상은 녹색, AS, 빨간색, AIS, 밝은 파란색, SVS, 짙은 파란색, CES, 보라색, LAS와 같은 스트로크 유형에 해당한다. 우세 변종에 가장 가까운 유전자가 표시된다. Loci는 복제 결과(방법)를 기반으로 다음과 같이 특징지어진다. 별표가 있는 굵은 글씨, 높은 신뢰도, 별표가 없는 굵은 글씨, 중간 신뢰도, 대담하지 않고 낮은 신뢰도, 밑줄 친 2차 MR-MEGA 및 MTAG 분석에서 식별된다. 검은색과 회색 글꼴은 각각 새로운 위치와 알려진 위치를 나타낸다. 맨 위에 있는 숫자는 염색체를 나타낸다.

이번 연구는 국제 뇌졸중 유전체 컨소시엄(International Stroke Genetics Consortium, ISGC)에서 'GIGASTROKE 프로젝트'의 일환으로 시행한 것으로, 연구진은 270만 명 이상의 전장 유전체 정보를 분석해 89개의 유전 변이를 발굴했다. 

이는 2018년 52만 여명을 연구한 'MEGASTROKE 프로젝트'에서 발견한 유전 변이보다 67개가 많다.

연구진은 GIGASTROKE 프로젝트에서 새롭게 도출된 유전체 정보를 이용해 '다중유전자위험점수(Polygenic Risk Score, PRS)'를 개선했다. 

▲ a, 유럽인과 동아시아인(왼쪽; r)에서 다중 검사 보정 후 AS에 유의한 60개 뇌졸중 위험 대립유전자(AS)의 효과 크기(β) 사이의 피어슨의 상관계수(r)를 보여주는 그림 CI) = 0.66 (0.47–0.79), P = 1 × 10-7); 유럽 및 아프리카계 미국인(중간, r(95%). CI) = 0.55(0.33–0.71), P = 2 × 10-5, 동아시아 및 아프리카계 미국인(오른쪽; r(95%). CI) = 0.74(0.58–0.85), P = 8 × 10-10. n = IVW 메타-유전자로부터 60개의 독립적인 뇌졸중 위험 변형을 사용하여 조상 간 효과 크기에 대한 피어슨의 상관 계수(r)를 계산했다. 가장 가까운 유전자는 한 쌍의 조상 간에 0.05보다 큰 효과 크기(β, 절대값)의 차이를 보이는 SNP에 대해 보고되었다. 점은 효과 크기(β) 추정치를 나타내고 막대는 추정치의 95% CI를 나타낸다. Pearson의 상관 계수의 0으로부터의 편차에 대한 양측 P 값이 보고된다. 색깔은 보라색, 유럽식, 동아시아식, 노란색, 아프리카계 미국인식, 빨간색, 교차식, 빨간색, 교차식, 회색, 두 개의 게놈 전체에서 유의미한 연관성(P < 5 × 10-8)에 해당한다.세스트리스와 크로스오버로.b, 5개 조상에서 SH3PXD2A에서 변이체의 궤적도. 세부 지도 변종은 유럽과 동아시아 개체에서만 나타난다(다른 조상에게는 불충분한 힘). 변종은 보라색 다이아몬드로 표시된 교차 조상의 납 변종(rs4918058)과의 연결 불균형에 기초하여 색칠된다. 미세 매핑 그림에서는 SuSiE 95% 신뢰할 수 있는 집합(CS)의 변형이 표시됩니다. 신뢰할 수 있는 유럽과 동아시아 참가자들 사이의 공유된 변형은 블랙 서클에 의해 표시된다. 빨간색 세로선은 유럽(rs55983834) 및 동아시아(rs4918058) 참가자의 선두 변종 위치를 나타낸다. 회색 점선 수평선은 P = 5 × 10-8을 나타낸다. 각 조상의 연결 불균형은 1000개의 게놈 프로젝트에서 파생되었다.

개선된 PRS는 유럽인 중심으로 구성된 기존 모델과는 달리 동아시아를 비롯한 다인종의 유전체 데이터가 반영돼 다양한 인종의 뇌졸중 발생 위험 예측이 가능해졌다. 

▲ GREP22(상단)를 이용한 중첩 농축 분석. 중간, cis- 및 trans-pQ를 사용하여 MR 결과 통합약물 데이터베이스의 데이터와 함께 도구적 변수로서 TL. 결론적으로, 복합 조절 유전자 발현 프로파일과 Trans-Par를 사용하여 유전적으로 결정된 사례-대조군 유전자 발현 프로파일 간의 음의 상관관계 테스트.

이에 이전 모델 대비해 93% 향상된 뇌졸중 발병 예측능을 가지며, 특히 PRS 상위 1%에 해당될 경우 평균보다 뇌졸중 발병 위험이 2.5배 높다고 밝혔다.

나아가, 연구진은 유전체 정보가 뇌졸중의 예방과 치료에도 활용될 수 있음을 확인했다. 

▲ a–d, 유럽(에스토니아 바이오뱅크) (a), 동아시아(바이오뱅크 재팬) (b), 아프리카계 미국인(백만 명의 베테랑 프로그램) (c) 및 임상시험의 유럽 참여자(d)에서 아이피지스(iPGS)의 연관성. 기준 집단으로 모집단의 중간 십분위(45-55%)와 비교하여, 다양한 백분위 임계값을 가진 고iPGS 그룹의 위험은 유럽 및 아프리카계 미국인 개인에 대한 콕스 비례 위험 모델과 연령, 성별 및 상위 5종의 유전적 주요 성분에 대한 조정이 있는 동아시아 개인에 대한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. e, 5개 임상시험(방법)에서 유럽 참가자의 5개 임상시험(방법)에서 3년 GRS의 삼분위수에 의한 허혈성 뇌졸중의 카플란-마이어 사건률은 (GRS는 교차 검사 AS GWAS의 효과 추정치를 가중치로 사용한다) 더 높은 GRS는 허혈성 뇌졸중의 위험을 증가시킨다(Ptrend = 1.4). × 10−4). 양측 Ptrend 값은 콕스 회귀 분석을 사용하여 계산되었다. Int.는 중간값을 의미한다.

뇌졸중의 치료를 위한 약물을 규명하기 위해 발굴한 유전체 정보를 활용, 유전체 분석을 수행해 효과가 있을 것으로 예상되는 약물 타깃 6개(F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2, CAM1)를 식별했으며, 그 효과성을 검증하기 위한 후속 연구에 유전적 근거를 제공하기도 했다.

이번 연구에서 특히 주목할 점은 기존에는 반영되지 않았던 한국인 유전체 데이터가 반영됐다는 것이다. 

국내 17개 병원과 국립보건원 공동연구팀(CRCS-K-NIH)이 수집한 뇌졸중 환자 1,120명의 유전체와 한국인 유전체 역학조사사업으로 수집한 정상인 77,583명의 유전체를 국립보건원이 자체 개발한 '한국인칩'을 이용해 분석한 정보가 이용됐으며, 뇌졸중의 예방과 치료에서 효과적으로 사용될 것으로 예상된다.

▲ 분당서울대병원 신경과 배희준 교수

배희준 교수는 "기존 연구는 유럽인을 대상으로 해 동아시아인에 적용에 한계가 있었지만 이번 GIGASTROKE 프로젝트에 한국인 유전체 데이터 반영했다는 점에서 큰 의의가 있다"라며, "더 나아가 한국인에 특화된 유전 변이를 발굴하기 위해 연구를 이어나갈 것"이라고 밝혔다. 

한편, 배희준 교수는 CRCS-K-NIH의 책임연구자로서 뇌졸중 환자 약 10만 명 이상을 등록해 다양한 유전체의 임상·영상 정보를 수집, 분석하고 있으며, 지난 2월 그 공로를 인정받아 미국심장뇌졸중학회로부터 데이비드 G. 셔먼상을 수상하는 등 세계적으로 성과를 인정받고 있다.  

이번 연구 결과는 '네이처' 웹사이트를 통해 확인할 수 있다.(https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3)