4기 HER2 양성 위암에서 세포독성-표적-면역항암제를 같이 사용했을 때 치료 효과를 밝힌 연구 결과가 나왔다.

▲ 연세암병원 종양내과 라선영,정민규,김효송,이충근 교수, 연세대 정현철 명예교수

연세암병원 종양내과 라선영,정민규,김효송,이충근 교수, 연세대 정현철 명예교수는 화순전남대학교병원, 강북삼성병원, 강남세브란스병원, 한림대학교성심병원과 공동 연구를 통해 세포독성-표적-면역항암제 삼중 요법의 4기 HER2 양성 위암 치료 반응률은 76.7%에 달한다고 1일 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션스'(Nature Communications, IF 17.694)에 실렸다.

HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2, 인간 표피 성장 인자 수용체) 양성 위암은 음성보다 공격적이다. 

HER2는 암세포 표면에 붙어있는 수용체로 암세포를 빠르게 분열시키기 때문이다.

항암제는 1세대 세포독성항암제, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제로 구분하는데, 세포독성항암제는 빠르게 성장하는 세포를 공격하지만 암세포와 일반세포를 구분하지 못하기 때문에 부작용이 심했고, 2세대 표적항암제는 암세포에만 반응하지만 오래 복용하면 내성이 생긴다는 문제가 있었으며, 3세대 면역항암제는 면역세포가 암세포를 공격하게 만드는 원리의 차세대 항암제다.

그동안 세포독성항암제와 표적항암제 병용 치료법이 HER2 양성 위암 표준 항암 치료법이었으며, 면역항암제 단독 요법과 세포독성항암제, 면역항암제 병용 요법 치료 효과를 밝힌 연구는 있었지만 세포독성-표적항암제에 면역항암제를 더한 삼중 요법에 관한 연구는 없었다.

연구팀은 4기 HER2 양성 위암 환자의 항암제 삼중 요법 효과를 확인하기 위한 연구를 진행했다.

먼저, 2017~2019년 연세암병원 등 5개 기관 4기 HER2 양성 위암 환자 43명을 대상으로 삼중 요법 치료를 진행했으며, 이 때 세포독성항암제는 카페시타빈(Capecitabine)과 시스플라틴(Cisplatin)을, 표적, 면역항암제는 각각 트라스투주맙(Trastuzumab), 펨브로리주맙(pembrolizumab)을 사용했다.

▲ 전체 병변과 종양 반응의 종양 감소. a: 모든 환자의 기준 조직에서 RECIST 1.1 기준과 PD-L1 CPS에 기반한 해당 최상의 반응을 보이는 총(대상 + 비대상) 종양 병변의 크기에 있어 기준선에서 최대 백분율 변화. 아래쪽 점선은 30%의 종양 감소(n = 43)를 나타낸다.b: 치료 시작부터 질병 진행 또는 마지막 후속 조치(n = 43)까지 모든 환자의 결과를 보여주는 스위머 플롯. 7명의 환자가 2년 동안 치료를 받았다는 점에 유의해야 한다. CPS(결합 양성 점수), PD-L1 단백질, RECIST(고체 종양에서의 반응 평가 기준)

추적 관찰 기간 중앙값 약 18개월 간 종양 크기 감소 등 객관적인 반응을 확인할 수 있는 환자 비율인 객관적 반응률(Objective Response Rate)은 76.7%로 좋은 치료 효과를 보였으며 특히, 환자 7명은 총 치료 기간인 2년 동안 암 진행이 없어 항암 치료를 종료할 수 있었다.

무진행생존기간(Progression Free Suvival)과 전체생존기간(Overall Survival)은 각각 8.6개월, 19.3개월이었다. 1년 무진행 생존율은 41.9%, 약효가 지속되는 시간인 반응지속기간(Duration of response) 중앙값은 10.8개월로 나타났다.

기존 세포독성항암제, 표적항암제 병용 치료 효과는 객관적 반응률 47%, 무진행생존기간 6.7개월, 전체생존기간 13.8개월로 삼중 요법이 기존 치료보다 우수한 효과를 보였다.

또 치료 환자가 보인 부작용은 세포독성항암제와 관련있는 부작용이었기에, 면역항암제를 추가 사용했어도 안전함을 확인했다.

▲ 1차 4중항 요법으로 치료받은 HER2 양성 위암 환자의 연속 생검 샘플에서 얻은 게놈 분석. a: 원발성 종양의 직렬 NGS 분석에서 발견된 HER2 돌연변이를 가진 환자를 보여주는 스파이더 플롯. 해당 환자 ID를 가진 HER2 돌연변이 및 변이 대립 유전자 빈도(VAF)가 있는 경우에만 표시됐다.b, c: 환자당 쌍체 기준 샘플(n = 14)과 비교하여 진행 후(Post-PD) 샘플(n = 10) 또는 치료 중(On-Tx) 샘플(n = 9)에서 하위 클론 주파수가 2배 이상 변화한 민감(b) 또는 내성(c) 하위 신호가 선택됐다. 다중 테스트 보정(Benjamini-Hochberg 절차)을 통해 통계적으로 유의미한 농축 리액톰 경로가 유지되었으며, 민감하거나 내성적인 하위 클론 유전자에서 선택된 농축 리액톰 경로도 나타났다. 쌍체 조직 검체는 모두 1차 종양(위)에서만 채취되며, 2개 이상의 샘플에서 나타난 핫스팟 유전자 돌연변이만 서브클론 주파수 그래프에 나타나고, X축 표시 –log10 조정된 P값과 통계적 유의성 취소는 수직 점선으로 표시된다.d, e: 1차 종양(위)과 전이 간 모두에서 쌍체 조직 NGS의 컴퓨터 단층 촬영 또는 내시경 영상과 그에 상응하는 임상 병리학적 특징에 의한 하위 클론 진화를 보여주는 대표적인 사례. 선택한 핫스팟 돌연변이는 레이블이 지정됐다. 양호한 응답자(n = 11, d)와 불량 응답자(n = 1, e)의 대표 사례. HER2, 인간 표피 수용체 2; ERBB2, Erb-B2 수용체 티로신 키나제 2; NGS, 차세대 염기서열 분석

이와 함께, 연구팀은 환자 종양 조직에 대한 유전체 연구를 이어갔는데, 삼중 요법에 반응이 있는 환자군 검사 결과, HER2 유전자 증폭은 물론 암 성장을 촉진하는 RTK-RAS 단백질 신호전달경로에서도 유전자 변이를 발견했으며 치료 후, 이들 환자에게서는 암세포를 사멸하는 신생항원 양(Neoantigen Load)이 증가한 것으로 나타났다.

이번 연구는 삼중 요법 효과를 알아보기 위한 다국적 2상 임상 연구로 연구팀은 3상 임상 연구를 진행 중이며, 3상 임상 중간 분석 결과도 2상 연구과 똑같이 높은 치료 효과를 보였다. 

미국 FDA는 연구 대상인 삼중 요법을 조건부 신속 승인했다. 

라선영 교수는 "이번 연구는 HER2 양성 위암에서 항암제 삼중 요법이 종양 감소와 생존 기간 향상을 가져온다는 것을 밝혔다는 것에서 의미가 크다"라며, "미국 FDA가 삼중 요법을 조건부 신속 승인한 만큼 삼중 요법이 HER2 양성 위암의 새로운 표준 치료법으로 자리잡는 것을 기대 중"이라고 말했다.