▲ 가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수(좌), 가톨릭대학교 의과대학 류마티스연구센터 이선영 박사(우)

가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수와 이선영 박사 연구팀이 면역T세포 조절이 가능한 복합단백질 p40과 EB13으로 구성된 사이토카인의 존재를 입증해, 난치성 자가면역 질환에 대한 신규 치료법 및 그 잠재적 용도에 대한 가능성을 제시했다.

조미라 교수 연구팀은 동물 모델에서 p40-EBI3 이종이량체의 존재를 가정하고 면역 조절에서의 역할 조사를 진행했다.

▲ 신규 사이토카인 p40-EBI3 복합단백질의 마우스와 인간 면역세포 내 발현 최초 확인

인터루킨(IL)-12 사이토카인 계열은 자가면역 질환을 활성화 하거나 억제하는 T세포와 관련 있고, IL-12 계열 구성원은 일반적으로 이종 이량체이며 3개의 α유닛 'p35, p19 및 p28'과 2개의 β유닛 'p40 및 EBI3'를 공유하지만, β유닛의 p40 동종이량체가 존재하고 이는 IL-23 염증성 신호 전달을 억제한다. 

이에 연구팀은 β유닛의 p40-EBI3 이종이량체의 존재를 가정하고 면역 조절에서의 역할을 규명했다.

▲ 신규사이토카인 p40-EBI3 복합단백질의 류마티스 관절염 치료효과 조사

연구팀은 p40-EBI3의 수지상 세포 내에서의 발현을 확인했으며 면역조절 기능을 가지는 Treg 세포의 활성과 분화를 촉진함으로써 난치 자가면역질환인 류마티스 관절염을 치료할 수 있다는 것을 입증했다.

생체 내에서 p40-EBI3 이종이량체의 존재를 확인했고, p40-EBI3 유전자 및 단백질 p40-EBI3 유전자 및 단백질 투여에 의해서 류마티스 관절염의 질환 활성과 관절내의 염증성 사이토카인 'L-17, IL-1β, IL-6 및 TNF-α' 발현 면역 세포의 활성을 억제 할 수 있었으며, 시험관 내에서 p40-EBI3-Fc 단백질은 Th17 세포의 분화를 유의하게 억제했고, CD4+CD25+Foxp3+ 조절 Treg 세포의 활성을 증가시켰다. 

즉, 이 연구에서 p40-EBI3은 생체 내 및 시험관 내에서 류마티스 관절염의 질환 및 염증을 개선함을 확인할 수 있었으며, 이 결과에 따라 연구팀은 p40-EBI3에 의한 Treg 세포의 증가 및 Th17 세포, 파골세포 형성의 억제를 통해 면역 반응을 억제하는 데 관여하는 새로운 항염증성 사이토카인임을 제안했다.

연구팀의 이전 연구에서 IL-17 염증성 사이토카인을 발현하는 Th17 세포의 제어와 동시에 면역항상성에 중요한 면역조절 기능을 가지는 Treg 세포의 증가 유도가 만성 염증성 관절염인 류마티스 관절염 치료에 중요하다는 것을 보고한 바 있다. 

▲ 신규사이토카인 p40-EBI3 복합단백질을 이용한 병인 면역T 세포 TH17 억제와 면역조절 T세포 Treg 유도 동시조절 효과 확인

병인 Th17 세포와 조절 Treg 세포는 이들 각각의 전사인자인 STAT3 및 STAT5 활성 조절을 통해 선택적으로 분화 발달시킬 수 있고, p40-EBI3 단백질은 면역T세포에서 STAT5 전사인자를 활성화함으로써 조절 Treg 세포의 활성을 상향 조절한다.

이에 연구팀은 본 연구를 통해서 p40-EBI3-Fc 단백질의 류마티스 관절염에서의 면역조절 효력을 입증하고 난치성 자가면역 질환에 대한 신규 치료법 및 그 잠재적 용도를 제시한 것이다.

조미라 교수는 "기존 자가면역질환 치료제 시장에서의 약물은 대부분 면역억제에 초점을 맞춰 개발됐지만, p40-EBI3 복합단백질은 면역억제가 아닌 면역조절 즉 면역항상성을 유도할 수 있는 기전을 갖고 있다는 것을 확인할 수 있어 보람을 느낀다"라며, "p40-EBL3 복합단백질의 신규사이토카인 등록과 이를 이용한 치료제 개발을 완수해 면역조절 약물 부재로 고통 받는 환자분들께 도움이 되고자 한다"라고 말했다.

한편, 이번 연구는 '신규 사이토카인 p40-EBI3 복합체 발굴과 이를 이용한 병인림프구 Th17억제와 면역조절 Treg 세포유도로 면역 항상성 조절과 난치 자가면역질환 류마티스 관절염 치료효과 최초규명(A novel cytokine consisting of the p40 and EBI3 subunits suppresses experimental autoimmune arthritis via reciprocal regulation of Th17 and Treg cells.)'이라는 제목으로 최근 세계적 학술지 'Cell Mol Immunol(IF 22.096)'에 게재됐다.