▲ 한림대학교동탄성심병원 소화기내과 이진 교수

담도암은 증상 발현이 늦고, 초기에 전이를 일으키기 때문에 수술을 포함한 치료를 하더라도 5년 생존율이 20~30%에 머무는 악성질환이다. 

이 같은 담도암의 진행과 전이를 억제해 치료경과를 향상시킬 수 있는 연구성과가 나왔다.

한림대학교동탄성심병원은 5일, 소화기내과 이진 교수팀이 '우루소데옥시콜린산은 상피-간엽성 전환을 억제해 담도암세포의 공격성을 억제한다(Ursodeoxycholic acid inhibits epithelial‑mesenchymal transition, suppressing invasiveness of bile duct cancer cells: An in vitro study)'는 연구결과를 SCI(E)급 국제학술지인 'Oncology Letters' 2022년 12월호에 게재했다고 밝혔다.

▲ UDCA는 게피티닙만큼 효과적으로 BDC 세포의 증식을 억제한다. (A) UDCA 및 (B) gefitinib에 의한 BDC 세포의 증식 억제는 24시간 또는 48시간 배양 후 MTT 분석법을 사용하여 평가하였다. (B) gefitinib 및 (A) UDCA 치료 모두 용량 및 시간 의존적인 방식으로 BDC 세포의 생존 가능성을 억제하였다. UDCA와 게피티닙의 조합은 (C) 24시간 또는 (D) 48시간 동안 SNU-245 세포의 생존 가능성에 대한 첨가 효과를 보여주었다. 결과는 평균 ± SD. (A) *P<0.05 대 미처리 대조군 세포, **P<0.001 대 미처리 대조군 및 24시간 동안 모든 저농도 UDCA로 처리된 세포, #P<0.001 대 미처리 대조군 및 48시간 동안 모든 저농도 UDCA로 처리된 세포, µP<0.01 대 미처리 대조군 및 모든 저농도 UDCA로 처리된 세포로 제시된다er 48시간 동안 UDCA 농도, γP<0.001 대 UDCA 농도로 24시간 동안 처리된 세포. (B) *P<0.001 대 미처리 대조군과 24시간 동안 모든 저농도의 게피티닙으로 처리된 세포, **P<0.001 대 미처리 대조군과 0.01 nM 게피티닙으로 처리된 세포 및 미처리 대조군 24시간 동안 동일한 농도의 게피티닙, γP<0.001의 게피티닙, γP<0.001의 동일한 농도로 24시간 동안 처리된 세포, γP<0.001의 동일한 농도의 게피티닙, γP<0.001의 처리되지 않은 대조군 및 48시간 동안 모든 낮은 농도의 게피티닙으로 처리된 세포(C) *P<0.01 대 UDCA(10M) 비처리된 세포 gefitinib), **P<0.001 대 UDCA 비처리(10nM gefitinib), γP<0.001 대 UDCA 비처리(10nM gefitinib로 공동 처리), γP<0.05 대 UDCA 비처리(100nM gefitinib로 공동 처리), #P<0.1 대 모든 농도의 UDCA 비처리 UDCA(100nM Gefitinib로 공동 처리). (D) *P<0.001 대 UDCA 비처리 및 모든 저농도 UDCA(10nM 게피티닙으로 공동처리)로 처리된 세포, **P<0.001 대 모든 저농도 UDCA 미처리 대조군 세포 및 모든 저농도 UDCA(100nM 게피티닙으로 공동처리)로 처리된 세포의 비처리. BDC, 담관암, UDCA, 우르소데옥시콜산.

연구팀은 간 또는 담석 질환에서 큰 부작용 없이 널리 사용되고 있는 우루소데옥시콜린산이 담도암세포의 표피성장인자 수용체(EGFR)를 억제하는 것을 확인했으며, 이로 인해 우루소데옥시콜린산은 암의 진행과 전이에 결정적인 영향을 끼치는 암세포의 '상피-간엽성 전환'과정을 강력하게 저지하는 것 또한 확인했다.

암세포는 초기에 안정적인 상피성 세포형질을 가지고 있다가 유전자적 변이를 일으키며 간엽성 세포형질로 변화하는데, 이때 공격성과 전이성이 증가하고, 인근 조직과 및 림프관으로 쉽게 침투한다.

▲ UDCA는 BDC 세포에서 게피티닙만큼 효과적으로 아포토시스를 유도한다. 세포사검출 ELISA 분석을 사용하여 세포사멸에 대한 UDCA와 게피티닙의 영향을 측정하였다. (A) UDCA와 (B) 24시간 또는 48시간 배양 후 BDC 세포의 용량 및 시간 의존적으로 유도된 세포사멸을 측정하였으며, (C) 48시간 동안 UDCA와 게피티닙의 조합을 이용한 치료는 SNU-245 세포사멸에 대한 첨가 효과를 보였다. 결과는 평균 ± SD. (A) *P < 0.01 vs. 24시간 동안 처리되지 않은 대조군, γP < 0.05 vs. 모든 저농도 UDCA 및 미처리 대조군으로 처리된 세포, γP < 0.001 vs. 미처리 대조군으로 처리된 세포, γM UDCA 처리된 세포, **P < 0.001, 24시간 동안 처리되지 않은 세포로 표시된다, #P<0.01 대 48시간 동안 미처리 대조군, γP<0.001 대 24시간 동안 모든 저농도 UDCA 및 미처리 대조군으로 처리된 세포, γP<0.001 대 24시간 동안 동일한 농도로 처리된 세포. (B) *P<0.05 대 24시간 동안 동일한 농도로 처리된 세포, γP<0.01 대 미처리 대조군, γP<0.01 대 24시간 동안 모든 저농도의 게이피틴ib로 처리된 세포.01 대 **P.01 대 24시간 동안 처리된 세포.01 대 24시간 동안 처리된 세포.01 대 24시간 동안24시간 동안 0.001 대 미처리 대조군 및 0.001 nM 게피티닙 처리 세포, 24시간 동안 모든 낮은 농도의 게피티닙 처리 세포, 24시간 동안 #P<0.05 대 48시간 동안 모든 농도의 게피티닙 처리 세포, 24시간 동안 동일한 농도로 처리된 세포, γP<0.001 대 24시간 동안 처리되지 않은 세포, γP<0.001 대 48 HΩP<0.001 대 미처리 대조군.00148시간 동안 모든 낮은 농도의 게피티닙으로 처리된 육지 세포. (C) *P<0.001 대 모든 낮은 농도의 UDCA(10nM 게피티닙으로 공동 처리됨)로 처리된 세포, **P<0.001 대 모든 낮은 농도의 UDCA(100nM 게피티닙으로 공동 처리됨)로 처리된 세포. BDC, 담관암, UDCA, 우르소데옥시콜산.

우루소데옥시콜린산은 담도암세포의 상피-간엽성 전환을 일으키는 표피성장인자 수용체를 억제함으로써 암의 진행과 전이를 억제하며, 또한 직접적으로 담도암세포의 증식을 막았고, 기존의 표적치료제인 게피티니브(gefitinib)와 함께 사용할 경우 항암효과가 증대됐다.

이진 교수는 이 논문보다 앞선 지난 2021년에도 국제학술지 'Molecular Biology Reports'에 우루소데옥시콜린산이 담도암 세포의 세포자멸사를 유도하고, 종양 억제 유전자를 활성화하며, 암 증식에 관여하는 여러 단백질을 억제해 항암효과가 있음을 발표한 바 있다. 

이진 교수는 "담도암 환자는 수술을 하더라도 조기에 재발하고 항암제에 반응이 좋지 않다"라며, "이번 연구를 통해 우루소데옥시콜린산을 단독 또는 다른 항암제와 병합해 투여함으로써 담도암의 재발과 진행을 억제할 수 있는 가능성이 높음을 확인했다"라고 설명했다. 

또한 "담도암 발생의 위험이 큰 만성담도염 및 담도담석 환자에게 담도암 발생을 예방할 수 약제로서의 가능성도 충분하다"라며, "현재 세포연구 단계로 추가적인 동물실험과 임상시험을 준비 중이다"라고 말했다.

한편 이진 교수는 췌담도 분야 권위자로 제17대 대한췌장담도학회 이사장을 2022년부터 맡고 있으며, 담도암의 기전과 치료방법을 밝히는 지속적인 연구성과를 발표하고 있다.

지난 2016년에는 고콜레스테롤혈증에 사용되는 스타틴이 담도암의 세포자멸사를 유발한다는 연구결과를, 2019년에는 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민이 담도암의 세포자멸사와 성장 억제에 영향을 끼친다는 연구결과를 각각 세계적으로 명망 높은 저널에 게재했다.