분당서울대학교병원 내분비대사내과 임수 교수가 최근 "올메사르탄이 RAAS(Renin Angiotensin Aldosterone System) 중 혈압 상승을 유발하는 경로는 차단하면서 심혈관계에 긍정적으로 영향을 주는 경로는 더욱 활성화한다"는 연구 결과를 발표했다.

이 연구는 RAAS 중에서도 그간 주목하지 않았던 ACE2(Angiotensin-Converting Enzyme) 및 안지오텐신-(1-7)의 긍정적인 가치를 재확인, RAAS 연구에 새로운 전기를 마련했다.

 

▲안지오텐센-(1-7) 증가와 단백뇨 감소의 연관성, 혈관 기능 개선 확인
임수 교수 등 국내 연구진은 최근 국제학술지 ‘Diabetology & Metabolic Syndrome‘에 '올메사르탄과 암로디핀이 제2형 당뇨병 및 고혈압 환자의 혈청 안지오텐신-(1-7) 수준 및 혈관 기능에 미치는 영향(Effect of olmesartan and amlodipine on serum angiotensin-(1–7) levels and vascular functions in patients with type 2 diabetes and hypertension)’이라는 논문을 발표했다.

이 연구는 제2형 당뇨병을 동반한 고혈압 환자에서 올메사르탄과 암로디핀이 ACE2와 안지오텐신-(1-7)에 미치는 영향과 그에 따른 치료 결과를 평가하고자 진행됐다.

임 교수는 "일본에서 RAS((Renin Angiotensin System)의 새로운 측면을 연구해 거의 모든 혈압약보다 올메사르탄이 새로운 RAS 경로 중 일부분을 유익하게 개선할 수 있다는 보고가 있었다. 다만 해당 연구의 대상자 수가 적고, 디자인 상 보완이 필요하다고 판단돼 이번 연구를 계획하게 됐다”라고 연구 배경을 설명했다.

연구 방법은 올메사르탄 단독요법과 CCB(Cacium channel Blocker) 중 가장 널리 쓰이고 있는 암로디핀 단독요법을 비교했다.

임 교수는 “시장에서 가장 많은 포지션을 차지하고 있는 CCB, 그 중에서도 많이 사용되고 있는 암로디핀을 선택했다. 공정한 비교를 위해서 ARB의 대표 주자인 올메사르탄과 CCB의 대표 주자인 암로디핀을 비교함으로써 누가 봐도 적정한 비교였다고 생각할 수 있도록 디자인했다”라고 연구 디자인을 소개했다.

1차 평가변수는 혈중 안지오텐신-(1-7)의 변화로 정의했다. 임 교수는 “혈압을 조절하는 내분비계 제어시스템(RAAS)은 레닌(renin) – 안지오텐신(angiotensin) – 알도스테론(aldosterone) 단계로 내려가는데, 여기에 작용하는 약제가 ARB와 ACE 억제제이다. 우리는 그 옆으로 내려가는 새로운 경로(extended)인 안지오텐신-(1-7)에 주목했기 때문”이라고 설명했다.

특히 “ 안지오텐신-(1-7)은 이미 20여년 전 밝혀진 경로이지만, 더 이상 연구가 진행되지 않다가 COVID-19로 인해 재조명받은 영역”이라며 “COVID-19가 ACE2와 관련이 있기 때문에 RAS시스템이 COVID-19와도 관련이 있을 것이라는 가설이 있었고, 이에 그 부분을 놓치지 않고 연구를 진행했다” 라고 부연했다. 

연구 결과, 혈압의 변화에는 큰 차이가 없었으나 연구의 1차 평가변수였던 혈중 안지오텐신-(1-7)에 있어서는 상당한 차이를 보였다.

올메사르탄 투약군이 25.8±34.5pg/ml에서 46.2±59.4pg/ml로 크게 상승한 반면, 암로디핀 투약군은 29.2±38.9pg/ml에서 31.7±26.0pg/ml로 소폭 상승하는데 그쳐, 통계적으로 의미있는 차이를 보였다(P=0.01).

혈장 ACE2 농도 역시 올메사르탄 투약군은 6.31±0.42ng/ml에서 6.74±0.39ng/ml로 상승했으며 암로디핀군도 6.43±0.23ng/ml에서 6.61±0.42ng/ml로 상승했으나, 올메사르탄의 상승폭에는 미치지 못했다.

또한 이 연구에서 ACE2 및 안지오텐신-(1-7)의 증가는 단백뇨의 감소와 연관이 있었으며, 미세혈관 기능 개선과도 관련이 있는 것으로 나타났다.

특히 다변량 회귀 분석에서는 혈청 안지오텐센-(1-7) 증가가 단백뇨 감소의 독립적인 예측 변수로 확인됐다.

임 교수는 “연구 결과에서 혈압 강하 측면에서는 암로디핀과 올메사르탄 모두 좋은 약이었다는 것을 확인했다. 그러나 확장된(extended) RAS 시스템에 있어서는 양군 간에 확연한 차이가 있었는데, 올메사르탄 군에서 ACE2 효소가 더 중요한 역할을 한 것으로 보고 있다”며 “ACE2는 안지오텐신-(1-7)을 올리는 효소로, 실제 작용 분자(action molecule)는 안지오텐신-(1-7)이라 보고 있는데, 이것을 올리는 효과는 올메사르탄이 암로디핀에 비해 유의하게 우수한 것으로 나타났다”라고 연구 결과를 설명 했다.

아울러 "혈관 기능의 순환 측면에서도, 증가된 안지오텐신 레벨이 혈관의 기능 개선과 연결이 돼 있는 것으로 확인됐는데, 기존의 다른 연구에서 보여주지 못한 부분을 이번 연구에서 보여주었다”라고 강조했다.

▲올메사르탄, 안지오텐신-(1-7)의 후속 연구 촉발할 것
한편, 임 교수는 이번 연구가 후속 연구를 촉발할 것이라 전망했다. 그동안 가설로 존재했던 안지오텐신-(1-7)의 긍정적인 측면을 입증해, 이에 대한 도전이 이어질 것이란 설명이다.

또한 올메사르탄 이외의 ARB 제제들도 유사한 연구를 진행하게 될 것이라고 내다봤다. 같은 계열이라고는 하나 당뇨병 동반 고혈압 환자에서 근거를 확보한 약제는 올메사르탄이 유일하기 때문이다.

임 교수는 “항고혈압제는 장기간 복용해야하기 때문에 우리가 생각하는 경로, 즉 기존의 안지오텐신 1타입 수용체에 결합하는 부분을 ARB가 차단하고 일부분을 안지오텐신-(1-7) 경로로 넘긴다면 두 가지 부가적인 효과를 얻어 하드 아웃컴(hard outcome)까지도 개선할 것이라고 가정해 이 연구를 시작했다”고 설명했다.

다만 “안지오텐신 1타입 수용체 차단제의 기전과 유효성은 대부분 유사하다”면서도 “안지오텐신-(1-7)으로 넘어가는 경로에서의 유효성은 조금씩 차이가 있을 것”이라고 피력했다.

특히 “올메사르탄은 다른 ARB보다 안지오텐신 1타입 수용체에 대한 결합 능력(binding affinity)이 아주 강한 편”이라며 “그래서 원래 거치게 되는 나쁜 프로세스는 줄이고 ACE2 효소를 통해서 안지오텐신-(1-7) 경로로 넘어가게 하는 좋은 방향성을 갖고 있다”라고 강조했다.

이어 “이번 연구를 통해 올메사르탄이 계열 내 거의 최초로 그 유효성을 입증한 것”이라며 “다른 약제도 이 부분에서의 유효성과 안전성을 검증해봐야 알겠지만, 올메사르탄을 통해 처음 확인되었다는 점에서 의미가 있다”고 역설했다.

뿐만 아니라 “올메사르탄은 Mas 수용체를 통해 혈관에 좋은 작용, 즉 항리모델링효과(Anti-remodeling effect), 항염증효과(Anti-inflammatory effect), 항산화효과(Anti-oxidative effect), 신경 보호 효과를 제공하는 것으로 입증돼 있다”며 “이것이 다른 ARB와 차별화되는 첫 번째 계기가 될 수 있을 것”이라고 부연했다.

▲올메사르탄, COVID-19 엔데믹 시대에 적합한 고혈압치료제
여전히 하루 만 명 이상의 확진자가 발생하고 있는 COVID-19 엔데믹 시대에도 이 연구가 시사하는 바가 적지 않다는 평가다.

임 교수는 “코로나19 팬데믹 초기 항고혈압제 처방과 관련해 많은 의료진들이 혼선을 겪었다”면서 “ARB나 ACE 억제제를 쓰면 안 되는 것이 아니냐는 의견이 있었지만, 추가적인 연구가 속행되면서 처방을 금기할 필요가 없다는 것이 밝혀졌고, 항고혈압제를 사용하는 것이 적어도 해가 되지 않고 더 도움이 된다는 것이 재확인 됐다”라고 설명했다.

이어 “이번 연구는 여러 항고혈압제, 특히 ARB 중에서 올메사르탄이 COVID-19 시국에 더 적합한 항고혈압제가 될 수 있다는 근거를 제공했다는 점에서 또 다른 의미를 부여하고 싶다”며 “아직 COVID-19가 종식되지 않은 시점에서, 만약 COVID-19 감염을 우려하는 환자라면 같은 혈압약이라도 임상적 근거가 있는 항고혈압제를 사용하는 것이 더 좋을 것이"라고 밝혔다.

 

김성규 기자  medical_hub@hanmail.net