2021년이 인슐린 발견 100주년이었다면, 2022년은 글루카곤(glucagon)을 발견한 지 100주년이 되는 해이다. 글루카곤 발견은 인슐린만큼 대단한 업적이며, 글루카곤은 혈당 조절 및 대사 활동에 많은 영향을 미치는 중요한 췌장 분비 호르몬이다.

초창기, 글루카곤은 단순히 동물 인슐린 제형의 오염물 정도로 생각되었지만, 이후 항인슐린(anti-insulin) 호르몬으로 인슐린 유도 저혈당(insulin induced hypoglycemia)을 막아주는 중요한 역할과 GLP(glucagon like peptide)-1 수용체작용제 등에 의한 글루카곤 분비 억제가 2형 당뇨병 치료에 도움이 되는 점 등이 알려지면서 현재는 그 중요성이 점차 더 높아지고 있다.

최근, 글루카곤 발견 100주년을 맞이하여 이에 대한 연구 역사와 알려진 기능, 향후 기대되는 효과 등에 대한 논문이 있어 간략히 내용을 살펴보면서 글루카곤에 대해 다시 알아보는 시간을 가져보고자 한다.

- 글루카곤의 발견
1921년, 인슐린을 발견한 캐나다 토론토대학 연구팀은 혈당 강하 효과를 기대하면서 그들의 첫 췌장 추출물을 실험하였을 때, 재현 가능한 경한 고혈당이 관찰되는 것을 확인하였다. 그리고, 1923년 Murlin 등은 췌장 추출물 내부에 예상하지 않았던 물질이 있어 이로 인한 혈당 상승 효과로 생각하였고, 이 물질을 glucose와 agonist를 합쳐서 글루카곤(glucagon)이라고 명명하였다. 그 당시 상용화된 인슐린은 이 두 번째로 발견된 췌장 호르몬인 글루카곤을 몇 년 동안 완전히 분리하지 못한 채로 사용되었고, 10년이 지난 후 Bürger와 Brandt가 부분적으로 글루카곤을 분리하였다. 1948년 Sutherland와 de Duve, 1953년 de Duve가 글루카곤 기원과 분포를 알아내는데 마침내 성공하였다. 이후 글루카곤은 심한 저혈당 치료와 당뇨병과 같은 대사질환 영역 연구에 새로운 장을 열게 된다. 

- 글루카곤의 구조, 기원, 유전자 및 수용체
1955년 Staub 등이 글루카곤의 완전 정제와 결정화에 성공하였고, 1년 뒤 Bromer 등에 의해 글루카곤의 아미노산 서열이 확립되었다. Wünsch와 Weinges 등이 글루카곤 합성에 성공하였고, Blundell 등이 마침내 글루카곤의 전체 구조를 알아내는데 성공하였다. 글루카곤은 29 아미노산으로 이루어진, 분자량 3485 Da인 폴리펩티드이다. 1948년 Sutherland와 Duve의 선구적인 연구로 글루카곤이 내분비 췌장의 랑게르한스 섬 α 세포에서 주로 생산된다는 것을 알게 되었다. 

인간 글루카곤 유전자는 2번 염색체에 위치하고, 6개의 엑손과 5개의 인트론으로 구성된다. 이 유전자는 글루카곤뿐만 아니라, 2개의 글루카곤 유사 펩티드(glucagon like peptide, GLP)를 포함하는 180개 아미노산의 프리프로호르몬을 코딩한다. 글루카곤 유전자는 랑게르한스 섬 α 세포, 장 L 세포 및 뇌 일부에서 발현된다. 글루카곤은 표적 세포막에 위치한 특정 수용체에 결합하여 작용하고, 글루카곤 수용체는 주로 간과 신장에서 발현되며 심장, 췌장, 지방 조직 및 위장관 등에서도 발현될 수 있다. 

- 글루카곤의 연구와 노벨상 수상

▲ 글루카곤 연구 역사에서 주목할만한 연구자들Top row, from left to right : Earl Wilbur Sutherland Jr, Christian de Duve, and Martin Rodbell. Bottom row, from left to right : Piero Foà, Roger Unger, and Lelio Orci.

Earl Wilbur Sutherland Jr(1971년 수상), Christian de Duve(1974년 수상), 그리고 Martin Rodbell(1994년 수상), 이 세 명의 노벨 생리학 및 의학상 수상자들은 글루카곤 연구의 선구자였다. 글루카곤 연구를 통하여 Sutherland는 cAMP를 발견하였고, De Duve는 라이소좀(lysosomes)을 발견하고 췌장 고혈당-글리코겐 분해인자(hyperglycemic-glycogenolytic factor)를 확립하였으며, Rodbell과 Alfred Gilman은 G 단백을 발견하고 세포 신호 전달에서의 역할을 규명하였으며, 글루카곤 수용체에서 글루카곤 작용 및 조절에 대해 자세히 연구하였다. 

- 글루카곤의 생리적인 조절 및 역할
신뢰할 수 있는 글루카곤 분석법이 개발되면서 이 호르몬의 생리학적 역할을 연구할 수 있게 되었다. 췌장 α 세포에서는 글루카곤이 분비되고 β 세포에서는 인슐린이 분비되며, δ cells에서는 소마토스타틴이 분비된다. 소마토스타틴의 발견은 글루카곤의 생리학적 역할에 대한 더 깊은 이해를 가능하게 하였다.

글루카곤과 인슐린 분비를 완전히 억제하는 소마토스타틴의 능력은 연구자들로 하여금 원하는 호르몬 분비를 억제한 다음 다양한 용량의 인슐린, 글루카곤 또는 둘 모두를 주입함으로써 각 호르몬의 혈장 농도를 선택적으로 조작할 수 있게 해 주었다. 간에서 포도당 분비를 증가시키는 글루카곤의 능력은 저혈당이 발생할 경우 생명을 구하기 위해 자연적으로 의도된 것으로 추측되었다.

인슐린 분비가 증가하면 글루카곤 분비는 억제되고, 역으로 인슐린 농도가 감소하면 글루카곤 분비는 촉진된다. 따라서, 글루카곤의 단기적 효과는 인슐린 유도 저혈당 발생에 대한 첫 번째 역할을 하는 역조절(counter-regulation) 호르몬으로서, 주로 글리코겐 분해 작용에 의한 포도당 분비를 증가시키지만, 장기적 효과는 오랜 기아에 대한 적응에 유용하도록 포도당 신생을 증가시키는 것이다. 이러한 포도당 항상성에 있어서 α 세포 역할을 이해하는 것은, 현재 β 세포 기능을 조절하는데 매우 중요한 축(α-cell to β-cell communication)으로 생각된다. 또한, 글루카곤 분비는 췌장 외에서 분비되는 인크레틴 호르몬들인 GLP-1 및 GIP(glucose-independent insulinotropic polypeptide)에 의해서도 조절된다. 저혈당이 췌장에서 글루카곤 분비를 촉진한다는 중요한 내용은 Foà 등에 의해 알려졌다.

이후, 대사질환에 크게 기여하는 바가 없는 것으로 알려져 있던 글루카곤은 Unger와 Cherrington이 인슐린 부족보다는 글루카곤 과다가 당뇨병 발생 필수 조건이라는 것을 보고하면서 그 위상이 달라지게 된다. 그들은, 포도당 반응성 β 세포가 인접한 α 세포를 조절하고, 세포 내 인슐린이 없을 경우 조절력을 상실한 α 세포가 글루카곤을 과다 분비하여 이것이 2형 당뇨병 증상을 직접 유발한다고 보고하였다.

포도당 조절에 미치는 영향 외에도 글루카곤은 대사와 관련하여 아미노산 대사 조절에도 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 아미노산은 또한 글루카곤 분비를 자극하기 때문에 글루카곤과 아미노산은 간-α 세포 축을 포함하는 상호 피드백으로 연결되어 있다고 보고되었다. 글루카곤은 간 지방산 산화 및 지방 신생에도 관여하여 간에서 지방 대사에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. McGarry 등은 두 가지 기관(지방 조직 및 간)과 두 가지 호르몬(인슐린 및 글루카곤)이 간 지방 대사 조절에 주요 역할을 한다고 보고하였다. 분명히, 저인슐린혈증-고글루카곤혈증 상태는 간 케톤 생성을 강력하게 활성화한다.

- 당뇨병에서 글루카곤의 역할
이차성 당뇨병
췌장 전절제술 후 당뇨병이 발생하거나 내분비 췌장과 외분비 췌장이 모두 결핍(만성 췌장염 또는 낭포성 섬유증)된 경우, 혈당 조절에 필요한 인슐린 용량은 일반적으로 1형 당뇨병 환자에게 필요한 용량보다 낮고 저혈당 위험도 더 증가할 수 있다. 이는 혈당 증가에 관여하는 글루카곤을 생산하는 α 세포도 같이 결핍되어 글루카곤 분비가 거의 없기 때문으로 설명된다. 그러나, 췌장 전절제술을 받은 후 아마도 장에서 유래한 글루카곤의 지속적인 분비가 있을 수 있고 이러한 췌장외 글루카곤은 췌장 전절제술에 따른 이차적인 당뇨병의 혈당 증가에 기여할 수 있다. 

1형 당뇨병
1형 당뇨병 환자는 저혈당에 대한 글루카곤 반응이 충분하지 않을 수 있고 이는 내인성 췌장 α 세포의 기능 감소로 기인될 수 있다. 혈장 포도당 농도 감소에 대한 적절한 글루카곤 반응이 감소되면 중증 저혈당 발생 위험이 증가하고, 이는 인슐린으로 조절하면서 자율신경병증이 동반된 경우, 저혈당 발생에 대한 글루카곤과 에피네프린 반응이 모두 저하된 환자에서 관찰될 수 있다. 글루카곤은 저인슐린혈증이 있을 때 간 케톤 생성을 현저하게 증가시키고 1형 당뇨병 환자에서 지속적인 인슐린 치료가 중단될 경우 급격한 대사 악화로 진행될 수 있다. 

2형 당뇨병
글루카곤은 2형 당뇨병 발생에 필수적인 역할을 한다. 2형 당뇨병 환자에서 인슐린 기능 저하 및 상대적 결핍과 함께 과도한 글루카곤 증가는 공복혈당 증가에 큰 역할을 하고, 결국 식후 고혈당에도 영향을 미치게 된다. 그러므로, 인슐린 농도에 대한 글루카곤 농도를 동시에 고려하는 것이 중요하고 인슐린 결핍과 글루카곤 과다는 일반적으로 2형 당뇨병 환자에서 동시에 관찰될 수 있다. 

- 글루카곤의 치료적 접근
피하 또는 근육 내 글루카곤 주사는 일반적으로 심한 저혈당으로 인한 응급 상황에서 효과적인 치료가 될 수 있다. 향후, 인슐린과 글루카곤을 모두 전달하는 이중 호르몬 펌프나 인공 생체 췌장 시스템에서의 역할도 기대해 볼 수 있겠다. 알려져 있는 바와 같이, GLP-1은 글루카곤 분비를 억제하고 인슐린 분비를 자극하므로 인크레틴 효과를 이용한 GLP-1 수용체작용제는 임상에서 현재 많이 사용되고 있다. GLP-1 외에 GIP도 식사 후 인슐린 분비를 자극하는 효과가 있고, 최근에는 GIP-GLP-1 이중 수용체작용제인 tirzepatide의 혈당 조절 및 체중 감소 효과에 대한 연구가 진행되고 있다.

결론
처음, 췌장 추출물에서 잠재적인 혈당을 증가시키는 물질로 생각되었던 글루카곤은 100년 동안 많은 훌륭한 연구자들에 의해 현재는 중증 저혈당 치료, 2형 당뇨병에서 혈당 조절, 체중 감소와 연관된 대사 역할 등 중요한 호르몬으로 자리 잡았다. 글루카곤이 발견된 지 100년이 지난 지금도 인슐린에 이어 두 번째로 발견된 이 췌장 호르몬에 대해 배워야 할 것이 아직도 많은 것 같다.