▲ (사진 좌측부터) 서울대학교 치매융합연구센터 묵인희 센터장(서울대 의대 교수), 서울대학교 치매융합연구센터 김동규 박사후연구원, 서울대학교 치매융합연구센터 최현정 박사후연구원

서울대학교(총장 유홍림)는 3월 18일, 의과대학 묵인희 교수 연구팀이 최근 알츠하이머병 병리와 갑상선 기능 저하증, 특히 뇌 내 갑상선 호르몬 결핍 간의 상호 관계를 최초로 규명했다고 밝혔다.

과학기술정보통신부 및 보건복지부의 재원으로 치매극복연구개발사업(Korea Dementia Research Center, KDRC)의 지원을 받아 수행한 이번 연구 성과는 국제저명학술지인 '사이언스 어드밴시스(Science Advances)'에 2024년 3월 16일 'Brain hypothyroidism silences the immune response of microglia in Alzheimer’s disease animal model'이라는 제목으로 게재됐다.

알츠하이머병은 인지장애와 기억손상을 나타내는 퇴행성 뇌 질환으로, 뇌 내 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 과도한 축적으로 인해 신경세포의 손상과 지속적인 신경염증성 반응이 알츠하이머병의 특징으로 잘 알려져 있다.

갑상선 호르몬은 뇌 발달과 기능에 중요한 호르몬이고 갑상선 호르몬 수치의 불균형은 뇌 건강에 문제를 일으키고 인지장애를 나타내는 알츠하이머병의 발병과 진행에 위험 요인으로 알려졌다. 

특히 갑상선 기능 저하증은 인지적 기억 능력 저하 및 뇌 안개와 같은 알츠하이머병의 증상과 상당한 유사함을 보인다.

여러 역학 연구 결과에서 알츠하이머병 환자의 혈액, 뇌척수액, 사후 뇌 조직에서 갑상선 호르몬 수치의 변화가 보고됐지만, 뇌 속 갑상선 호르몬 대사 과정의 변화와 갑상선 호르몬 결핍이 병리학적 변화를 일으키는 명확한 기전은 아직 알려지지 않았다.

▲ 알츠하이머성 치매 쥐의 뇌에서 병변에 의한 갑상선 호르몬 대사 장애로 인하여 갑상선 호르몬 저하가 일어난다. 알츠하이머성 치매 쥐에서 갑상선 호르몬 결핍은 미세아교세포의 식세포 작용을 감소시켜 베타아밀로이드와 인산화된 타우의 축적과 인지적 행동 장애를 악화시킨다.

연구팀은 알츠하이머성 치매 쥐의 뇌 속 갑상선 호르몬 수치의 변화를 확인한 결과 해마 영역에서 갑상선 호르몬의 수치가 질병 초기 단계부터 감소함을 확인했으며, 이는 혈중 갑상선 호르몬 수치 감소보다 더 빠르게 일어난다는 것을 규명했다.

치매 쥐의 해마 영역 내 갑상선 호르몬 수치 감소는 뇌에서 갑상선 호르몬의 대사와 항상성 유지 관여하는 제2형 탈 요오드 효소 (Type 2 deiodinases, DIO2)의 감소에서 기인했다.

치매 쥐의 뇌 병변에 의한 DIO2 발현 감소는 비활성형의 전구 호르몬인 T4에서 활성형 호르몬인 T3로의 전환을 감소시켜 결국 뇌세포의 갑상선 호르몬 이용을 저하시켰다.

연구팀은 뇌 조직을 이용한 단일 세포 분석을 통해 갑상선 호르몬 결핍이 뇌에 거주하는 면역세포인 미세아교세포의 기능에 큰 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 

요오드 결핍 사료를 먹여 갑상선 호르몬이 완전히 고갈된 치매 쥐의 미세아교세포는 알츠하이머병의 원인 물질인 베타 아밀로이드를 제거하지 못해 인지적 행동 장애가 더욱 악화됐다.

갑상선 호르몬은 면역 관문 단백질인 CD73(Ecto-5'-nucleotidase, 아데노신(adenosine) 대사를 통해 과도한 면역 반응으로부터 면역억제를 유도하여 면역 항상성을 유지하는 면역 관문 단백질)의 발현을 높여 미세아교세포가 베타 아밀로이드에 대한 식세포 작용을 위한 정상적인 면역 반응을 일으키는 데 역할을 하고 있었다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 연구진은 뇌 내 갑상선 호르몬이 부족한 알츠하이머성 치매 쥐를 치료하기 위해서 활성형의 갑상선 호르몬인 T3를 투여했으며, 그 결과 알츠하이머성 치매 쥐의 기억 및 인지기능 장애가 회복됐고 뇌 내 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 과도한 축적이 감소한다는 사실을 확인했다. 

묵인희 교수는 "이번 연구는 갑상선 호르몬이 뇌에서 베타 아밀로이드에 대한 미세아교세포의 면역 반응을 형성하는 데 역할을 한다는 점을 밝힌 것"이라며, "갑상선 호르몬 보충을 통한 알츠하이머병의 치료 가능성을 제시할 수 있었다"라고 연구의 의의를 설명했다.

갑상선 호르몬의 불균형과 알츠하이머병의 상관관계에 대해 논란이 많은 상황에서 이번 연구는 알츠하이머병의 갑상선 호르몬의 감소를 뇌에서 확인하고, 갑상선 호르몬의 대사 장애 및 미세아교세포에서의 역할을 명확히 하여 효과적인 갑상선 호르몬 치료 요법을 제안했다는 점에서 알츠하이머병 치료 연구에 중요한 진전으로 평가된다.